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By Luke Sumpter


En Royal Queen Seeds, ya te hemos explicado el sistema endocannabinoide (SEC), pero ahora vamos a profundizar un poco más en ello. Acompáñanos mientras exploramos las nuevas estructuras que se disputan el título del tercer receptor cannabinoide, o CB3. El SEC regula todo tipo de procesos en el cuerpo humano, ¡por lo que una nueva posible incorporación a esta amplia red resulta muy interesante!

La planta de marihuana contiene cientos de moléculas que, al ser consumidas, provocan cambios bioquímicos únicos en el cuerpo. Concretamente, varios tipos de cannabinoides y terpenos se unen a los receptores del SEC. Dado que este sistema interviene en muchos aspectos de la fisiología humana, se están realizando estudios para determinar si estos ligandos del SEC (los ligandos son sustancias químicas que se unen a receptores concretos) podrían servir para tratar determinadas enfermedades, y cómo lo harían.

Además, los investigadores siguen examinando el SEC en busca de otros componentes hasta ahora desconocidos o no clasificados. Esto incluye la identificación de nuevos receptores para los compuestos del cannabis, que en el futuro podrían desempeñar un papel importante en el ámbito del cannabis medicinal.

A continuación descubrirás más sobre el SEC y conocerás los principales candidatos a "CB3", incluido el fascinante pero poco conocido GPR55. La ciencia del cannabis sigue avanzando rápidamente, por lo que vale la pena mantenerse al día de estos importantes hallazgos.

Introducción al sistema endocannabinoide

Para entender mejor la importancia del concepto de CB3, y cómo el GPR55 es un candidato idóneo, primero debemos cubrir algunos aspectos básicos del sistema endocannabinoide.

El SEC desempeña una serie de funciones vitales en la fisiología humana. Ayuda a regular casi todo el resto de sistemas del cuerpo, fomentando un estado de equilibrio conocido como homeostasis. Pero ¿cómo lo consigue exactamente?

Mediante una compleja danza entre los distintos componentes: receptores, moléculas de señalización y enzimas.

  • Receptores cannabinoides

El SEC "clásico" incluye dos tipos de receptores cannabinoides: el receptor cannabinoide tipo 1 (CB1) y el tipo 2 (CB2). Ambos se encuentran en muchas zonas del cuerpo, desde las neuronas y las células inmunitarias, hasta las células de la piel y los huesos. Situados en la superficie de la membrana plasmática de las células, estos receptores son activados por las moléculas de señalización del SEC.

Tanto el CB1 como el CB2 pertenecen a un grupo de receptores llamados "receptores acoplados a proteínas G" (GPCR por sus siglas en inglés). Cuando una molécula se une a ellos, provocan cambios en una "proteína G" situada al otro lado de la membrana plasmática. Este cambio inicia una cascada bioquímica que cataliza los cambios necesarios dentro de la célula.

The Endogenous Cannabinoids

  • Moléculas de señalización: endocannabinoides

Las moléculas de señalización del SEC se conocen como endocannabinoides; "endo" significa "dentro" o "en el interior". Las células producen estas sustancias químicas a demanda, y las liberan para que se unan a los receptores cannabinoides de otras células. Por ejemplo, las neuronas postsinápticas producen endocannabinoides y los envían hacia atrás (flujo retrógrado) a través de la hendidura sináptica para controlar el tráfico de neurotransmisores entrantes.

En el SEC se encuentran dos tipos de endocannabinoides: la anandamida (AEA) y el 2-araquidonilglicerol (2-AG). Al unirse a los receptores CB1 y CB2 de la superficie de las células, estas moléculas provocan cambios internos que ayudan a restablecer el equilibrio de nuestros sistemas.

Curiosamente, los endocannabinoides tienen una estructura y función similares a los cannabinoides que produce la planta de cannabis (fitocannabinoides). Por tanto, las moléculas como el THC son capaces de unirse a nuestros receptores cannabinoides y provocar cambios celulares. Dado que algunos investigadores consideran el SEC como una "diana terapéutica", los cannabinoides son objeto de un creciente número de estudios por su potencial para modular este sistema fisiológico.

  • Enzimas

Por último, el tercer grupo de componentes del SEC son las enzimas. Estas proteínas producen endocannabinoides a partir de otras moléculas cuando el cuerpo los necesita; un proceso conocido como síntesis. También los descomponen rápidamente cuando han cumplido su función, en un proceso llamado degradación.

  • Comprender el endocannabinoidoma

Algunos descubrimientos recientes han llevado a los investigadores a identificar otros componentes del SEC. El "endocannabinoidoma", conocido como "sistema endocannabinoide ampliado", incluye una serie de ligandos, 20 enzimas metabólicas y más de 20 receptores[1]. Esta gran adición a la red incluye componentes que intervienen en una serie de procesos, desde la señalización del dolor hasta la expresión genética y la quema de grasas. Estos hallazgos abren la puerta a muchos otros mecanismos por los que los cannabinoides podrían actuar en el cuerpo.

GPR55: ¿El tercer receptor cannabinoide?

Sabemos que el CB1 y el CB2 pertenecen a la clase de receptores acoplados a proteínas G, pero los cannabinoides también se unen a otros miembros de esta gran familia, incluido el receptor acoplado a la proteína G 55, llamado simplemente GPR55. Anteriormente, los investigadores se referían a este receptor como un "receptor huérfano", ya que se desconocía cuáles eran sus ligandos endógenos. Sin embargo, ahora se sabe que varios ligandos del SEC se unen a este receptor, incluida la anandamida[2].

Los investigadores aislaron y reprodujeron el GPR55[3] por primera vez en 1999. Este receptor aparece en muchos lugares del cuerpo. En el sistema nervioso central, encontramos niveles de expresión elevados en el hipocampo (una región del cerebro implicada en la memoria y el aprendizaje) y en el cerebelo. Este receptor también se encuentra en lugares periféricos, incluyendo las células del bazo, el aparato digestivo y las glándulas adrenales. Los estudios también han hallado niveles elevados de expresión del GPR55 en ciertas células cancerosas.

Curiosamente, el GPR55 tiene una "baja homología" (una estructura genética diferente) con respecto al CB1 y CB2; tan solo comparte un 13,5% de los mismos aminoácidos (los componentes básicos de las proteínas) con el CB1, y un 14,4% con el CB2. A pesar de esta diferencia genética, algunos investigadores han llegado a la conclusión de que el GPR55 merece el título de receptor CB3.

Algunos estudios utilizan un modelo de "ratón knock-out" para determinar los efectos de los cannabinoides. Básicamente, sin la genética que codifica estas proteínas, los ratones no poseen receptores CB1 y CB2. Sin embargo, dado que los cannabinoides a veces producen efectos en estos ratones, los investigadores han empezado a buscar otros receptores donde se produzcan cambios.

Un estudio publicado en el "British Journal of Pharmacology" examinó una serie de cannabinoides derivados de plantas y sintéticos sobre el GPR55[4]. Los resultados indican que la anandamida, el 2-AG, el CBD y otras moléculas se unen con éxito al GPR55.

Is GPR55 the Third Cannabinoid Receptor?

GPR55 y CBD

¿Pero qué significa esto para los consumidores de marihuana? ¿Cómo cambiarán estos hallazgos la forma en que utilizamos el cannabis? Descubrir cómo funcionan los cannabinoides en el cuerpo ayuda a comprender sus posibles aplicaciones en el ámbito medicinal. 

La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) ha aprobado el Epidiolex, un fármaco que contiene CBD para unas formas graves de epilepsia. De hecho, el CBD saltó a la fama debido a los casos de niños y niñas que sufrían ataques epilépticos. Ahora, los investigadores siguen intentando averiguar cómo funciona exactamente el CBD en el cuerpo. Y resulta que el GPR55 podría desempeñar un papel.

Pero el hecho de que el CBD se una al GPR55 no significa que "active" este receptor. De hecho, actúa como antagonista, lo que significa que inhibe la acción de otras moléculas que activan el receptor. La eficacia del CBD podría deberse a su capacidad de bloquear temporalmente las sustancias químicas que aumentan la excitabilidad de las neuronas para que no puedan unirse al receptor GPR55[5].

Investigadores de la Universidad de Lodz, en Polonia, también han sugerido que los receptores GPR55 podrían servir de diana terapéutica[6] para el síndrome del intestino irritable, un trastorno asociado a síntomas de fatiga, pérdida de peso, diarrea persistente y dolor abdominal. Se están realizando estudios para determinar si el bloqueo de este receptor, mediante el uso de antagonistas, podría ayudar a controlar los síntomas de esta enfermedad; convirtiendo al CBD en un posible candidato.

Otros receptores acoplados a la proteína G

El amplio sistema del endocannabinoidoma incluye otros miembros de la familia de receptores acoplados a la proteína G. Echemos un vistazo a dos de ellos, y veamos por qué en el futuro también podrían incorporarse al panteón de los receptores cannabinoides.

  • GPR18

El receptor acoplado a proteínas G 18 (GPR18), también conocido como receptor de N- araquidonilglicina (receptor NAGly), es otro candidato a receptor cannabinoide. Tanto el THC como la anandamida se unen con gran afinidad al GPR18, mientras que el CBD se une con baja afinidad. Esto significa que este receptor comparte algunas características con el CB1. Por ello, algunos investigadores afirman que el GPR18 debería considerarse un receptor[7] cannabinoide, convirtiéndolo en otro candidato para el título de CB3.

El GPR18 se encuentra en mayor medida en los tejidos de los testículos y el bazo, y también está presente en el timo, el intestino delgado y los glóbulos blancos. Actualmente, se está investigando el rol de este receptor en el control de la presión sanguínea[8] y en la regulación de la presión intraocular[9].

  • GPR119

El GPR119 es otro receptor cannabinoide novedoso que, en el futuro, podría ayudar en el tratamiento de la diabetes. Este receptor se encuentra principalmente en el aparato digestivo y en las células beta del páncreas[10] del cuerpo humano. De momento, solo se conocen un par de moléculas del endocannabinoidoma con capacidad de unirse a este receptor. Los investigadores siguen explorando qué fitocannabinoides modulan el GPR119, y su rol en la regulación del aumento de peso y la secreción de insulina.

Is GPR55 the Third Cannabinoid Receptor?

El receptor CB3: un tema en evolución

Aunque los investigadores descubrieron el SEC por primera vez en la década de los 60, todavía se encuentran en las primeras fases de este hallazgo. Hoy en día siguen mapeándolo, debatiendo los términos apropiados y descubriendo exactamente cómo las moléculas del cannabis afectan a los distintos receptores. También es importante reconocer que el GPR55 y sus receptores relacionados no son los únicos candidatos al título de CB3.

Algunos científicos afirman que el TRPV1 (un receptor que detecta el calor y el dolor) debería recibir esa distinción, ya que tanto el CBD como la anandamida se unen a este receptor[11].

Otro grupo de receptores, conocidos como receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR por sus siglas en inglés), también son candidatos adecuados para este puesto. Se encuentran en el núcleo de las células y están implicados en la expresión de los genes y el metabolismo de las grasas. Una serie de cannabinoides interactúan con estos receptores[12], como el THC, el CBD, el THCV y el CBG.

Pero estos receptores no son más que la punta del iceberg. Probablemente, las investigaciones futuras descubrirán muchos más receptores que acabarán convirtiéndose en miembros del SEC, un sistema endocannabinoide mucho más amplio del que conocemos hoy en día. Estos cambios son simplemente la forma en que funciona la ciencia.

Las diferentes áreas de estudio sufren grandes cambios constantemente debido a los nuevos descubrimientos; lo que hoy creemos saber con certeza, mañana podría resultar dudoso. En RQS, nuestra misión es mantenernos al día sobre este tema fascinante, por lo que puedes confiar en que te mantendremos informado/a sobre las novedades importantes a medida que se produzcan.

Fuentes Externas
  1. The Expanded Endocannabinoid System/Endocannabinoidome as a Potential Target for Treating Diabetes Mellitus | SpringerLink https://link.springer.com
  2. The orphan receptor GPR55 is a novel cannabinoid receptor https://www.ncbi.nlm.nih.gov
  3. GPR55 – a putative “type 3” cannabinoid receptor in inflammation https://www.degruyter.com
  4. The orphan receptor GPR55 is a novel cannabinoid receptor https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com
  5. A role of GPR55 in the antiepileptic properties of cannabidiol (CBD) (P2.277) | Neurology https://n.neurology.org
  6. G protein-coupled receptor 55 (GPR55) expresses differently in patients with Crohn's disease and ulcerative colitis - PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  7. So what do we call GPR18 now? https://www.ncbi.nlm.nih.gov
  8. The novel endocannabinoid receptor GPR18 is expressed in the rostral ventrolateral medulla and exerts tonic restraining influence on blood pressure - PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  9. A GPR18-based signalling system regulates IOP in murine eye - PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  10. GPR119, a novel G protein-coupled receptor target for the treatment of type 2 diabetes and obesity https://www.ncbi.nlm.nih.gov
  11. Endocannabinoid System Components: Overview and Tissue Distribution - PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  12. An update on PPAR activation by cannabinoids https://www.ncbi.nlm.nih.gov
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